Генетическая прялка

Сегодня лечат даже те болезни, которые считались смертельными 100, 50, а то и 15 лет назад. Но одно остается неизменным: заболевания, возникающие из-за повреждения ДНК, полностью вылечить нельзя — только облегчить симптомы. Или все-таки можно?

Внутри и снаружи

Часовая дорога по КАДу в Стрельну приводит нас с фотографом к забору особой экономической зоны «Санкт-Петербург». Несколько минут ищем нужный въезд, проходим таможню и попадаем внутрь. Тут находится BIOCAD — одна из немногих в мире компаний полного цикла создания лекарственных препаратов. Работа здесь начинается с поиска молекулы и продолжается до массового производства и маркетинговой поддержки. Препараты, созданные в BIOCAD, предназначены для лечения самых сложных онкологических, аутоиммунных и инфекционных заболеваний. Нас встречает руководитель одного из отделов департамента перспективных исследований Александр Прокофьев, с которым мы идем в лабораторию.

Департамент перспективных исследований занимается разработкой препаратов для генной терапии, действующих как in vivo, так и ex vivo. С помощью первой технологии можно лечить наследственные заболевания, связанные с нарушением функции конкретного гена. Александр Владимирович объясняет принцип подхода на примере лечения гемофилии типа B. За свертывание крови в организме отвечает набор белков — факторов свертываемости крови. У пациентов с гемофилией типа B нарушена функция фактора IX. В норме он образуется в печени, но у больного человека ген, ответственный за это, не работает. Если с помощью белковых наночастиц доставить нормальную копию гена этого белка, можно восстановить его активность в крови и вылечить тяжелое наследственное заболевание.

Технологию ex vivo используют для лечения онкогематологических заболеваний, например лейкоза. Как это работает? T-клетки (основные иммунные клетки) пациента модифицируют так, чтобы на их поверхности появились так называемые химерные антигенные рецепторы (CAR — chimeric antigen receptor). Они несут в своей структуре антитело, которое специфично к маркеру опухолевых клеток. Получившиеся CAR-T-клетки с высокой эффективностью уничтожают раковые клетки в организме. По результатам последних мировых клинических исследований, терапия CAR-T-клетками может помочь пациентам даже на тех стадиях болезни, когда бессильны химиотерапия и другие средства.

Анастасия Гайнуллина, аспирант факультета ИТиП Университета ИТМО

Есть ли побочные эффекты терапии CAR-T-клетками?
Сама технология изготовления CAR-T-клеток подразумевает множество рисков. Один из них связан с наличием вероятности непредсказуемых последствий после встраивания ДНК-вектора в Т-клетку пациента, вплоть до развития онкогенности самих CAR-T-клеток. Более того, они несут химерный, не характерный для данного организма рецептор, который, попадая в родной для T-клетки организм, может восприниматься иммунной системой как нечто чужеродное. Еще один побочный эффект генной терапии — так называемый синдром высвобождения цитокинов. Это явление вызывается чрезмерной активацией иммунной системы, когда повышаются уровни медиаторов воспаления и пациент начинает страдать от лихорадки, сердечной, печеночной и почечной дисфункций, что может закончиться даже смертью. Были пациенты, у которых в результате такой терапии наблюдался отек мозга. Ну и конечно, в случае наличия такого же антигена на здоровых клетках, CAR-Tклетки могут атаковать и их. Тем не менее, несмотря на все сложности, исследователи придумывают всяческие ухищрения и уловки, чтобы избежать того или иного побочного эффекта. Однако потому, что терапия CAR-T-клетками — это относительно новый метод лечения, мы крайне мало знаем о ее долгосрочных эффектах и о том, могут ли возникнуть осложнения во время беременности у женщин, в прошлом получавших CAR-T-клетки.

Генная кухня

Один из первых этапов во время разработки генно-терапевтических препаратов — создание генетических конструкций, представляющих собой кольцевые последовательности ДНК. Затем ученые создают механизм для ее доставки в организм пациента. С помощью клеточных моделей они проверяют эффективность генно-терапевтических препаратов в клеточных тестах и после этого проводят доклинические испытания на животных. Если препарат эффективен, ученые переходят к клиническим испытаниям, и в случае их успешного завершения лекарство регистрируют и выводят на рынок.

В процессе испытаний генно-терапевтических препаратов есть свои сложности: иногда нет подходящей клеточной модели, а если даже она есть, то не всегда полученные результаты можно воспроизвести в тестах на животных. Также не в каждом случае тесты на разных животных моделях будут давать одинаковый результат. Поэтому на этапе доклинических исследований используют много разных моделей.

Разработка препаратов для терапии CAR-T-клетками накладывает ограничения и по времени: если для in vivo генной терапии пациент нужен только в конце, то здесь он участвует в лечении с самого начала. T-клетки пациента сортируют и затем модифицируют in vitro. После этого необходимо убедиться, что необходимые модификации прошли успешно и клетки безопасны, и затем их вводят в организм. Этот процесс должен произойти быстро, ведь у пациента нет времени на долгое ожидание препарата.

С надеждой на будущее

Перед тем как приступить непосредственно к разработке препарата, исследуют его целесообразность, планируют эксперименты, анализируют риски. Написать техническое задание — масштабное дело, в нем участвуют не только разработчики, но и медицинские советники, маркетологи, аналитики. Но, как и в любом биотехнологическом процессе, больше всего работы происходит в лаборатории. На этом этапе участвуют генетики, цитологи, молекулярные биологи, биохимики, биотехнологи, физиологи, биофизики.

«Генная терапия — это молодое направление, поэтому в ее применении пока есть сложности. В случае обычных лекарств есть многолетний опыт их разработки, использования и регуляции, а в случае генной терапии некоторые аспекты еще не до конца проработаны, а сами препараты получаются дорогими. Мы в компании думаем, как сделать процесс производства дешевле, чтобы генная терапия стала распространенным методом лечения», — подытоживает Александр Владимирович.

«BIOCAD — расширяя горизонты жизни» — таков девиз этой компании. И действительно, развитие медицины в перспективе приведет нас к тому, что, не тратя годы на борьбу с симптомами, можно будет раз и навсегда избавиться от серьезного заболевания. Но чем станет генная терапия — общедоступным методом лечения, повторяя судьбу антибиотиков, или панацеей для избранных, — человечеству только предстоит узнать.

Материал опубликован в журнале NewTone